Už začátkem roku 1940 přišel z Ministerstva letectví oficiální souhlas s dalším vývojem Manchesteru s označením Mk.III a konstruktéři se nyní mohli naplno soustředit na projekt, vycházející z montáže čtyř řadových motorů Merlin do přizpůsobeného křídla ve spojení s nezměněným trupem Manchesteru. Propočty ukázaly, že takový letoun by mohl při nejvyšší hmotnosti 25 880 kg dopravit až 5 450 kg pum na vzdálenost až 1 610 km, a to rychlostí 390 km/h. To vše, znásobeno příslovečnou spolehlivostí Merlinů, mohlo královskému letectvu přinést letoun výjimečných kvalit. Ministerstvo letectví rozhodlo o zahájení sériové výroby takto vzniklého nového letounu s označením Avro 683 Lancaster v polovině listopadu 1940.
Již předtím, v polovině téhož roku, zajistilo u firmy Avro výrobu dvou prototypů. První z Lancasterů, tehdy spíše známý jen pod označením Avro Type 683 nebo též Manchester Mk.III, opustil montážní haly v Chaddertonu 28.12.1940 ještě se třemi svislými ocasními plochami alá Manchester Mk.I a ke svému prvnímu letu se vznesl 9.1.1941 na letišti v Ringway. Konec ledna už jej zastihl ve Výzkumném ústavu letadel a výzbroje v Boscombe Down ve Wiltshiru, kde byly prováděny základní zkoušky. Letoun byl brzy opatřen novými ocasními plochami se zvětšenými kýlovkami (třetí svislá plocha ze hřbetu trupu zmizela) a zkoušky nového letadla pokračovaly s výtečnými výsledky.
V květnu byl dokončen druhý prototyp s plnou výzbrojí deseti kulometů ve čtyřech střeleckých věžích a s rozšířenou pumovnicí, mírně vystupující z obrysu žlutě natřené spodní části trupu. Tam mohla být bez problémů umístěna válcovitá puma s hmotností 8 000 liber (rozšířená verze tzv. "Cookie", 3 632 kg) a následné testy prokázaly, že Lancaster na takové náklady skutečně má - dokázal vzlétnout a přijatelně stoupat i při celkové hmotnosti blížící se k hranici 27 900 kg. K dobrým výkonům mu dopomohly čtyři řadové motory Rolls-Royce Merlin XX se vzletovým výkonem 941 kW (1 280 k).
Koncepční příbuznost Manchesteru a Lancasteru do značné míry usnadnila náběh sériové výroby a tak mohl 31.10.1941 ve Woodfordu poprvé vzlétnout sériový Lancaster Mk.I. Od šestého června téhož roku firma Avro vlastnila první objednávku, požadující výrobu 454 letounů tohoto typu. Do výroby velkých sérií byla zapojena firma Metrovick z Manchesteru, podíl na výrobě přijaly společnosti Armstrong Whitworth a Vickers Armstrongs se závody v Castle Bromwich a v Chesteru, v Longbridge měla na Lancasterech pracovat firma Austin Motors. Firma Avro měla svoji hlavní výrobní základnu v severním předměstí Manchesteru, v Chaddertonu, odkud byly velké části letounů přepravovány po silnici do 26 km vzdáleného Woodfordu, kde byly stroje zkompletovány a zalétány.
Z výroby nejdříve vycházel Lancaster Mk.I, mohutný čtyřmotorový stroj, určený pro sedmičlennou posádku, způsobilý vystoupit až na 7 450 m a dolétnout na vzdálenost 2 670 km s šesti tunami pum na palubě. Lancaster se nikdy nedočkal zásadních konstrukčních úprav - ve verzi Mk.I byl v podstatě vyráběn po celou dobu války a celkový počet strojů s tímto označením se zastavil na čísle 3 434. V tak velké sérii se přece jen objevily některé úpravy a vylepšení.
Po nějakém čase byly do Lancasterů montovány motory Merlin 22 s vyšším plnicím tlakem, umožňující zvýšit vzletovou hmotnost až na 28 600 kg a dosáhnout rychlosti 434 km/h ve výšce 5 790 m. Lancastery Mk.I z pozdějších výrobních sérií měly ještě výkonnější motory Merlin 24 a jejich maximální vzletová hmotnost mohla při plnění zvláštních úkolů činit až 32 690 kg!
Od léta roku 1942 přicházely do Británie zásilky motorů Packard Merlin, pocházejících z americké licenční výroby. Jejich modifikace Merlin 28, 38, resp. 224 byly montovány do draků letounů rozpracovaných v sériové výrobě, z níž pak letouny sice vycházely s označením Lancaster Mk.III, avšak vzhledem ani výkony se nelišily od Mk.I. Tímto způsobem vzniklo celkem 3 030 Lancasterů Mk.III.
Obavy z případného nedostatku Merlinů vedly k modifikaci Lancasteru pro zástavbu hvězdicových motorů Bristol Hercules. Prototyp vzlétl poprvé 26.11.1941 a později byl zkoušen v Boscombe Down. Přípravy na sériovou výrobu probíhaly u firmy Armstrong Whitworth Aircraft Limited v Bagintonu v Coventry a v září 1942 byly hotovy první sériové letouny s označením Lancaster Mk.II. Kromě čtrnáctiválcových motorů BristoI Hercules VI s výkonem 1 275 kW (1 735 k) je od Lancasterů Mk.I odlišovala v některých případech jen mírně zvětšená pumovnice. Později byly do "dvojek" montovány motory Hercules XVI, jejich dostup však v každém případě pokulhával za Lancastery vybavenými řadovými motory. Do ukončení výroby v březnu 1944 bylo postaveno 300 sériových strojů, které létaly u šesti perutí, 179 Lancasterů Mk.II bylo ztraceno v bojových operacích. Svého zenitu dosáhla výroba Lancasterů ve třetím čtvrtletí roku 1944, kdy z výroby vycházelo 260 strojů měsíčné.
Na scéně se objevily některé modifikace, vzniklé ve snaze ještě vylepšit i tak dobré výkony. Například 6 letounů Lancaster Mk.VI s motory Merlin 84 bylo vyrobeno v roce 1944, verze Mk.VII z dubna 1945 se lišila od Mk.III instalací jinak umístěné střelecké věže na hřbetě trupu. Lancastery, vyráběné na základě mezivládní dohody u Victory Aircraft Ltd. v Maltonu v kanadském Ontariu, vycházely z verze Mk.III, ale nesly označení Mk.X vzhledem k odlišnostem ve vybavení. V Kanadě bylo od března 1943 do roku 1945 vyrobeno 430 letadel, vybavených motory Merlin 38 a později Merlin 224 a lišících se u později vyrobených strojů instalací vpřed posunuté střelecké věže typu Martin na hřbetě trupu.
Lancaster byl v poválečných letech předmětem mnoha účelových přestaveb na námořní průzkumný hlídkový a záchranný letoun, využíván byl i k transportu osob a nákladů. Nad bitevní pole pronikal Lancaster ve větší míře od března 1943. Historie jeho operačního nasazení je velmi obsažná, Lancaster se navždy zařadil mezi špičková letadla druhé světové války. Hrál prim v britské účasti v bombardovací ofenzívě vůči Německu, ať už šlo o leteckou bitvu o Porúří a o Berlín, zahájenou v roce 1943, předinvazní přípravu, snahu neutralizovat výsledky německého raketového výzkumu, účast při finálním útoku proti výrobním kapacitám pohonných hmot apod. Jen Lancastery mohly provést celou řadu specializovaných útoků - připomeňme útok devatenácti speciálně upravených Lancasterů Mk.III (Special), svrhujících zvláštní rotující hlubinnou nálož proti německým přehradním hrázím v květnu 1943, zničení německé bitevní lodi Tirpitz zásahem pum "Tallboy" ráže 5 352 kg v norských vodách 12. listopadu 1944 či úspěšné použití pum "Grand Slam" s hmotností 10 160 kg proti zvláště odolným cílům v roce 1945.
V dubnu 1945 mělo sedmapadesát bombardovacích perutí RAF ve své výzbroji ještě značný počet z celkem 7 377 vyrobených Lancasterů. Do května roku 1945 opustilo pumovnice Lancasterů více než 600 000 tun pum (63,8 procenta z celkové tonáže svržené letouny Bomber Command v Evropě), 51 a půl miliónu zápalných pum a 12 733 námořních min, ale také více než šest tisíc tun potravin, svržených hladovějícím Nizozemcům v dubnu a v květnu 19452. V trupech Lancasterů se v květnu 1945 vrátilo domů na 74 000 válečných zajatců, mezi nimi i někteří z členů posádek 3 465 Lancasterů, ztracených při bojových operacích.
